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Foto: Agentur Focus / A. Pasieka
Wenn Viren im Herzen agieren...
Kardiologen des Universitätsklinikums Benjamin Franklin erforschen die Ursachen von Herzmuskelentzündungen
Prof. Dr. med. Heinz-Peter Schultheiss, Priv.-Doz. Dr. med. Mathias Pauschinger, Dr. rer. nat. Uwe Kühl
Jeder kennt sie, keiner mag sie: Grippale Infekte sind lästig, aber vergänglich und schnell vergessen. Nur in seltenen Fällen greift die Erkrankung auch direkt auf das Herz über – mit dramatischen Folgen für die Betroffenen. Innerhalb weniger Tage oder Wochen kann die durch Viren ausgelöste Entzündung den Herzmuskel zerstören. Nur eine Herztransplantation rettet dann noch das Leben des Patienten. Wesentlich häufiger als die dramatisch verlaufende akute Herzmuskelentzündung sind chronische Entzündungen des Herzmuskels nach Infekten, bei denen sich die Herzbeschwerden nicht zurückbilden oder erst nach Jahren auftreten. Auch bei dieser chronischen Form der Herzmuskelentzündung kommt es zu einer fortschreitenden Herzmuskelschwäche, die ebenfalls im Endstadium meist zur Herztransplantation führt. Bei diesen Patienten erkennen viele Ärzte die wahren Ursachen der Erkrankung häufig nicht, was auch an den krankheitsauslösenden Viren selbst liegt, denn die wissen sich zu tarnen. Mit herkömmlichen zellbiologischen Untersuchungen von Gewebsproben aus dem Herzen kommt man ihnen nicht auf die Spur. Der zweifelsfreie Nachweis gelingt erst durch molekularbiologische Verfahren, wie sie nur in wenigen spezialisierten Zentren der Hochleistungsmedizin angewandt werden. Dazu zählt auch die Medizinische Klinik II, Kardiologie und Pulmologie, des Universitätsklinikums Benjamin Franklin der Freien Universität Berlin. Dort hat eine Forschergruppe unter Leitung von Prof. Dr. med. Heinz-Peter Schultheiss wegweisende Erkenntnisse in der Diagnostik von Kardiomyopathien gewonnen und damit erst die Voraussetzung für zielgerichtete Behandlungskonzepte geschaffen. Die Kardiologen Priv.-Doz. Dr. med. Mathias Pauschinger und Dr. rer. nat. Uwe Kühl erläutern nachfolgend die Entstehung, Diagnostik und Behandlung dieser Erkrankung.
Herzmuskelentzündungen treten in Europa und in den USA vor allem im Rahmen grippaler Infekte und Magen-Darm-Erkrankungen mit Entero- und Adenoviren auf. So konnte unsere Arbeitsgruppe erstmalig zeigen, dass sich bei ca. zehn Prozent dieser Patienten mit einer Herzmuskelentzündung Adenoviren und bei ca. 20 bis 30 Prozent Enteroviren im Herzen nachweisen lassen. Darüber hinaus kann das Herz grundsätzlich bei nahezu allen bakteriellen und viralen Infektionskrankheiten in Mitleidenschaft gezogen werden. Die Beschwerden einer solchen Mitbeteiligung sind in der Regel uncharakteristisch. Sie äußern sich überwiegend als
- im linken Brustbereich lokalisierte, oftmals als stechend empfundene Schmerzen, die unabhängig von körperlicher Belastung auftreten
- als Luftnot bei Belastung
- oder als Herzstolpern (Rhythmusstörungen)
Diese Symptome zeigen sich meistens in der Anfangsphase zahlreicher Infektionskrankheiten. Gelegentlich werden asymptomatische Rhythmusstörungen (Sinustachykardie, absolute Arrhythmie, Extrasystolien) oder Wandbewegungsstörungen des Herzmuskels mittels EKG und Echokardiographie auch nur zufällig entdeckt. Diese krankhaften Untersuchungsbefunde verschwinden meist innerhalb weniger Tage oder Wochen ohne Folgen zu hinterlassen.
Bestimmte Viren wie z.B. Entero- und Adenoviren können ausgeprägtere Schäden an verschiedenen Strukturen des Herzgewebes (Reizleitungssystem, Herzmuskulatur) hervorrufen. In seltenen Fällen werden durch die Entzündung große Bereiche des Herzmuskels innerhalb weniger Tage und Wochen zerstört, sodass gegen das daraus folgende Herzversagen nur noch eine Herztransplantation helfen kann. In diesen Fällen leiden die Patienten unter schwerer Atemnot und völliger Leistungsunfähigkeit. Auch kommt es zu Wassereinlagerungen in den Körper.
Elektronenmikroskopische Aufnahme von Enteroviren, am Computer nachkoloriert. Das genetische Material ist rot markiert.
Wesentlich häufiger als die dramatisch verlaufende akute Herzmuskelentzündung, die durch klassische histologische Untersuchungen des Herzmuskelgewebes erfasst werden kann, sind chronische Entzündungen des Herzmuskels, bei denen sich nach durchgemachten Infekten die Herzbeschwerden nicht zurückbilden oder sogar zunehmen. Bei solchen subakut verlaufenden Erkrankungsprozessen klagen die Patienten oftmals über eine unklare Leistungseinschränkung, ein Fortbestehen der Schmerzen im Brustkorb oder Luftnot bei Belastung. Das Beschwerdebild steht oftmals in keinem Verhältnis zu den medizinischen Befunden. Das heißt, dass trotz deutlicher Luftnot bei Belastung das Röntgenbild des Brustkorbes, das EKG und die Ultraschalluntersuchung des Herzens normale Befunde zeigen können. Umgekehrt gibt es besonders bei jungen Menschen auch krankhafte Veränderungen im Ultraschallbild des Herzens ohne subjektive Beschwerden.
Wenn nach einem Infekt Herzbeschwerden oder krankhafte Befunde im EKG, im Ultraschall und im Röntgenbild fortbestehen und andere Ursachen ausgeschlossen sind, liegt der Verdacht auf das Vorhandensein einer chronisch-entzündlichen Herzmuskelerkrankung nahe, die weiter abgeklärt werden sollte. Auf Grund eigener klinischer und experimenteller Untersuchungen konnten wir zeigen, dass diese Abklärung nur mit aufwendigen Untersuchungen von Herzmuskelbiopsien, die im Rahmen einer Herzkatheteruntersuchung gewonnen werden können, möglich ist. Diese chronisch entzündlichen Veränderungen lassen sich mit rein histologischen Untersuchungen in der Regel nicht erfassen. Daher wurde vor allem durch die wegweisenden Arbeiten aus unserer Arbeitsgruppe speziell zur Erfassung der chronisch-entzündlichen Herzmuskelerkrankung die Diagnostik durch immunhistologische Techniken erweitert. Mit dieser speziellen Diagnostik lässt sich bei ca. 45 Prozent der Patienten eine chronisch-entzündliche Hermuskelerkrankung nachweisen.
Wie entsteht eine Herzmuskelerkrankung?
Je nach Aggressivität des Erregers befallen die Viren eine unterschiedliche Anzahl von Herzmuskelzellen. In der Regel gelingt es dem Organismus rasch, durch eine Aktivierung des zellulären Immunsystems die Erreger zu eliminieren und damit den virusbedingten Schaden am Herzmuskel in Grenzen zu halten. Bleibt eine zielgerichtete Immunantwort aus, so ist das Immunsystem nicht in der Lage, das Virus zu eliminieren und es entwickelt sich ein chronischer Erkrankungsprozess. Dabei werden durch die zellzerstörende Wirkung des Virus über bisher noch nicht bekannte Wechselwirkungen mit der befallenen Herzmuskelzelle chronische Schäden am Herzmuskel ausgelöst. Die Gründe hierfür sind nicht bekannt. Es gibt lediglich Hypothesen (Störung im Bereich der Zytokinregulation des Immunsystems).
Auch Grippeviren können die Ursache für chronische Herzmuskelentzündungen sein. Elektronenmikroskopische Aufnahme von Influenzaviren, am Computer nachkoloriert.
Nicht nur das Virus, sondern auch eine krankhaft überschießende Immunantwort kann chronische Schäden am Herzmuskelgewebe hervorrufen (Autoimmunmyokarditis). Die schädigende Wirkung durch das körpereigene Immunsystem setzt bei dieser Form der Herzmuskelentzündung meist erst nach erfolgreicher Zerstörung der Viren ein. In diesen Fällen haben sich die durch die Virusinfektion gebildeten Entzündungszellen verselbständigt und greifen ihrerseits auch gesundes Herzgewebe an.
Verlauf der Herzmuskelentzündung
Der Verlauf der Herz-Muskel-Erkrankung ist im Einzelfall nicht voraussagbar. Oft verbessert sich die Krankheit innerhalb von drei bis sechs Monaten. Ein Teil dieser Patienten entwickelt jedoch nach einer beschwerdefreien Zeitspanne, die Monate oder Jahre dauern kann, eine Funktionseinschränkung des Herzens (Luftnot, Leistungsschwäche, Rhythmusstörungen). Deshalb sollten Patienten, die einen schweren Virusinfekt mit Herzbeteiligung überstanden haben, über einen längeren Zeitraum nachkontrolliert werden (Ultraschall), auch wenn sie beschwerdefrei sind.
Bildet sich dagegen die Funktionseinschränkung des Herzens nicht spontan zurück oder verschlechtert sie sich sogar, sollte ohne Verzögerung eine weitere Diagnostik durchgeführt werden, da eine einmal entstandene Schädigung des Herzmuskels – auch unter Therapie – nur bedingt rückbildungsfähig ist. Bei einem Teil der Patienten entwickelt sich eine chronische Herzschwäche, die mit einer deutlichen Zunahme der Herzgröße einhergeht, sodass von einer dilatativen Kardiomyopathie gesprochen wird.
In vielen Transplantationszentren stellen die Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie das Hauptkontingent (50 bis 60 Prozent) der transplantierten Patienten dar. Dies unterstreicht, wie ernst die fortschreitende Entzündungsreaktion im Herzen genommen werden muss.
Mit molekularbiologischen Verfahren den Viren auf der Spur
Es gibt keine serologischen oder nichtinvasiven (EKG, Echokardiographie) Untersuchungsmethoden, die die Diagnose einer Myokarditis oder ein Abschätzen des Erkrankungsverlaufes ermöglichen. Sowohl der Virusbefall der Herz-Muskel-Zellen als auch die chronische Entzündungsreaktion des Herzens können nur durch die direkte Untersuchung des Herzmuskelgewebes (Myokardbiopsie) erfasst bzw. ausgeschlossen werden. Die schmerzlose Entnahme der Gewebeproben wird im Rahmen einer Herzkatheteruntersuchung in hierauf spezialisierten Kliniken mit geringem Zeitaufwand und ohne wesentliche Risiken für den Patienten routinemäßig durchgeführt.
Gewebeprobe aus dem Herzen eines Patienten ohne entzündliche Veränderungen bei negativer Färbung für CD3-T-Lymphozyten.
Die alleinige histologische Untersuchung dieser Gewebeproben speziell mit der Fragestellung einer chronisch-entzündlichen Herzmuskelerkrankung bzw. einer Virusinfektion des Herzens reicht nicht aus. Daher wurde zur Erfassung der chronisch-entzündlichen Herzmuskelentzündung federführend durch unsere Arbeitsgruppe die Aufarbeitung der Gewebeproben durch immunhistologische Verfahren erweitert. Allerdings sind die Aussagen hinsichtlich der chronisch-entzündlichen Herzmuskelerkrankungen auch mit diesen sehr aufwendigen immunhistologischen Verfahren nicht immer eindeutig, da die Entzündung nicht immer gleichmäßig über den Herzmuskel verteilt ist, sodass ein negativer Befund einer feingeweblichen Untersuchung eine Entzündung nicht sicher ausschließen kann. Trotzdem können mit diesen Verfahren, die im Wesentlichen von unserer Arbeitsgruppe entwickelt wurden, 90 Prozent aller Fälle einer chronischen Herzmuskelentzündung aufgedeckt werden. Wesentlich für den Erfolg der Diagnostik ist, dass das Untersuchungsmaterial fachgerecht mit den heute zur Verfügung stehenden Spezialverfahren untersucht wird.
Gewebeprobe aus dem Herzen eines Patienten mit chronisch entzündlichen Veränderungen bei deutlichem Nachweis von lymphozytären Infiltrationen (CD3-T-Lymphozyten).
Neben der Begutachtung der Gewebeproben mit histologischen und immunhistologischen Verfahren zur exakten Erfassung vor allem auch chronisch entzündlicher Prozesse im Herzmuskel kommen spezielle molekularbiologische Nachweisverfahren (Polymerase Kettenreaktion (PCR)) für die Virusdiagnostik zur Anwendung. Erst durch die Einführung dieser molekularbiologischen Techniken in die Diagnostik der Herzmuskelentzündung gelang es, im Herzmuskelgewebe Viren nachzuweisen. So konnten wir unter Verwendung dieser sehr speziellen Nachweisverfahren bei ca. 20 bis 30 Prozent der Patienten Enteroviren, insbesondere Coxsackieviren der Gruppe B im Herzen nachweisen. Neben den Enteroviren konnten wir auch erstmalig zeigen, dass Adenoviren bei zehn Prozent der Patienten nachweisbar sind. Neben dem alleinigen Nachweis der Viren im Herzmuskel konnten wir auch erstmalig den Aktivitätszustand des Virusbefalls bestimmen, was sicherlich für die Voraussage des Krankheitsverlaufs von Bedeutung ist.
Auf Grund dieser Erkenntnisse in der Diagnostik der Herzmuskelentzündungen, die im Wesentlichen auf Daten aus unserer Arbeitsgruppe beruhen, ist es offensichtlich, dass es erst durch eine Kombination dieser Untersuchungsmethoden möglich sein wird, verschiedene Stadien des Erkrankungsverlaufs mit ausreichender Sicherheit zu erfassen und die für den Patienten optimalen Behandlungskonzepte zu erarbeiten.
Fehlt eine entsprechende Infrastruktur für eine fachgerechte Aufarbeitung des Herzmuskelgewebes, sollte von der Entnahme der Gewebeproben abgesehen werden, da eine Therapieentscheidung aufgrund unvollständiger Untersuchungsbefunde dann nicht möglich ist.
Hoffnungsträger Interferon
Gesicherte Behandlungskonzepte der chronisch-entzündlichen Herzmuskelerkrankung gibt es aufgrund fehlender Studien nicht. Im akuten Stadium wird eine Herzmuskelentzündung nicht spezifisch behandelt, es muss aber eine körperliche Schonung eingehalten werden. Diese zunächst abwartende Haltung ist gerechtfertigt, da ein hoher Anteil der Herzmuskelentzündungen von selbst ausheilt. Eine Behandlung mit Digitalis, ACE-Hemmern, Diuretika, Beta-Blockern, Aldosteronantagonisten oder Antiarrhythmika (bei Auftreten von Rhythmusstörungen) ist nur erforderlich, wenn Zeichen einer Herzmuskelschwäche oder schwere Herzrhythmusstörungen auftreten.
Bessern sich die Beschwerden nicht oder verschlechtert sich die Herzfunktion sogar, bestehen heute, je nach den erhobenen Befunden, die sich aus der Analyse des Herzmuskelgewebes ergeben (Histologie, Immunhistologie, Molekularbiologie), neue Möglichkeiten der Therapie. Nur durch diese Analysen der Herzmuskelgewebe ist es jedoch möglich, Patienten mit einer chronischen Virusinfektion bzw. einer chronischen Herzmuskelentzündung herauszufiltern und danach speziellen Behandlungsverfahren mit dem Ziel der Virusentfernung (z.B. durch Interferon) bzw. der Unterdrückung der chronischen Herzmuskelentzündung (z.B. durch Cortison) zuzuführen.
Den Nutzen dieser spezifischen Therapieverfahren konnten wir in einer Pilotstudie an 21 Patienten zeigen. So erbrachte eine antivirale Therapie mit Interferon sehr günstige Behandlungserfolge im Hinblick auf die Verbesserung der Herzfunktion bei diesen Patienten mit viraler Herzerkrankung. Das Medikament, das sich der Patient selbst dreimal in der Woche unter die Haut (subkutan) spritzt, wird in der Regel gut vertragen (Nebenwirkungen: grippeartige Symptome, Kopfschmerzen, Gliederschmerzen) und führt in der Mehrzahl der Fälle zu einer deutlichen Verbesserung der Herzfunktion. Bei allen 21 Patienten wurde das Virus durch diese Therapie aus dem Herzen entfernt. Darüber hinaus zeigte sich bei 14 Patienten nach der Therapie eine deutliche Verbesserung der Herzfunktion. Der Rückgang der Beschwerden im Verlauf dieser meist sechs Monate dauernden Behandlung tritt erst allmählich ein. Während dieser Zeit werden die Patienten regelmäßig überwacht (u.a. EKG, Echokardiographie, klinische Untersuchung, Labor), um in seltenen Einzelfällen Verschlechterungen der Herzfunktion rechtzeitig zu erfassen und darauf zu reagieren.
Besteht eine chronische Herzmuskelentzündung ohne Nachweis einer Virusinfektion, liegt eine Autoimmunform der Herzmuskelentzündung vor. Bei dieser Autoimmunform der Herzmuskelentzündung kann in vielen Fällen durch eine Behandlung mit Prednisolon und/oder Azathioprin ein Rückgang der Entzündung und eine Verbesserung der Herzfunktion erzielt werden. Diese positiven Effekte konnten wir durch eine Behandlung von 41 Patienten mit einer Autoimmunform einer chronischen Herzmuskelentzündung nachweisen. Bei diesen Patienten kam es zu einem deutlichen Rückgang der chronischen Herzmuskelentzündung sowie zu einer deutlichen Verbesserung der Herzfunktion.
Behandlung muss frühzeitig beginnen
In den letzten Jahren haben sich vor allem auch durch die Arbeiten unserer Arbeitsgruppe die Kenntnisse über die Entstehung und Entwicklung der Herzmuskelentzündung deutlich verbessert. Dieser Fortschritt mit den neuen Therapiemöglichkeiten kann nur dann zu guten Behandlungsergebnissen führen, wenn diejenigen Patienten, die an einer chronisch verlaufenden Herzmuskelentzündung erkrankt sind, frühzeitig diagnostiziert und behandelt werden. Ärzte und ihre Patienten müssen sich rechtzeitig zur Entnahme von Gewebeproben und damit für eine weiterführende Diagnostik entscheiden, denn wenn die Behandlung zu spät einsetzt, ruft das Virus im Herzmuskel Schäden hervor, die nicht mehr rückgängig zu machen sind. Weitere Studien sind notwendig, um den noch neuen Behandlungskonzepten eine breite wissenschaftliche Grundlage zu geben.
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